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Répondeurs et non-répondeurs à de nouvelles thérapies ex vivo

Magali Taulan-Cadars, Karine Délétang, Marion Nadaud, Caroline Raynal, Anne Bergougnoux, Arnaud Bourdin, Olivier Cazorla, Fares Gouzi, Chloé Felgerolle, Kauthar Zidan

La BPCO et la mucoviscidose sont toutes deux des maladies chroniques des voies respiratoires, avec une étiologie distincte, caractérisées par un déclin de la fonction pulmonaire résultant d’une inflammation chronique. De nos jours, les thérapies proposées sont principalement symptomatiques dans la BPCO ou restent limitées dans la mucoviscidose ; la recherche de stratégies innovantes pour la conception de nouvelles molécules médicaments reste essentielle. Nous proposons de rechercher les éléments régulateurs qui participent au développement de maladies chroniques caractérisées par une inflammation, pour définir de nouveaux circuits moléculaires associés à ces maladies qui offrent de nouvelles opportunités thérapeutiques.

Objectif 1 : Modulation de l’expression du gène CFTR :

Nous avons précédemment montré que l’identification de régulateurs de l’expression du gène CFTR offre de nouvelles cibles thérapeutiques (stratégie oligonucléotide, brevet international PCT/EP2014/069522, SATT-AxLR) dans la mucoviscidose1. Nous poursuivons nos travaux dans cette maladie et voulons élargir la stratégie utilisée à la BPCO.

Objectif 2 : Rôle de protéines anti-inflammatoire dans la mucoviscidose et BPCO

Nous ciblons également des protéines protectrices contre la réponse inflammatoire, notamment TTP et CCSP2, qui sont dérégulées dans les maladies chroniques des voies respiratoires. La protéine TTP, une RBP (pour RNA-binding protein) qui se lie à l’ARN, est un contrôleur post-transcriptionnel négatif des ARNm de gènes clés de l’inflammation, y compris IL2, IL6, IL8 et TNFa, par sa liaison à leur extrémité 3’UTR. Nous étudions son mode de régulation afin d’envisager l’approche thérapeutique la plus adaptée sur nos deux pathologies modèles.

Objectif 3 : Rôle des ARN non-codants dans la mucoviscidose et BPCO

Les miARN et les lncRNA, qui sont impliqués dans l’homéostasie épithéliale et l’inflammasome dans un contexte de mucoviscidose et de BPCO offrent des cibles pour une proposition thérapeutique innovante. Nous avons récemment défini que miR-101 et miR-181, sur-exprimés dans la mucoviscidose et dans la BPCO, contrôlent l’expression de protéines clés dans la voie WNT et impliquées dans la réponse inflammatoire, comme la protéine WISP13. Nous étudions également le profil d’expression des miARN (miRseq) afin d’identifier de nouveaux biomarqueurs dans la mucoviscidose et dans la BPCO.

Objectif 4 : Restauration du défaut d’épissage

La stratégie oligonucléotidique (AON) a également été appliquée pour d’autres mutations CF situées profondément dans les introns et affectant l’épissage4 en créant l’insertion d’une partie intronique dans la séquence d’ARN normale5. L’efficacité de ces AON pour la redirection d’épissage est actuellement évaluée dans les épithéliums ex-vivo obtenus de patients porteurs de mutations introniques.

Mots clés : Réhabilitation, téléréhabilitation, télémédecine, inflammation T2, biomarqueurs, thermoplastie bronchique, réduction endoscopique du volume pulmonaire, épithélium des voies respiratoires

Articles associés

  1. Viart V, Bergougnoux A, Bonini J, Varilh J, Chiron R, Tabary O, Molinari N, Claustres M, Taulan-Cadars M. Transcription factors and miRNAs that regulate fetal to adult CFTR expression change are new targets for cystic fibrosis. Eur Respir J. 2015 Sep 3.
  2. Knabe L, Varilh J, Bergougnoux A, Gamez AS, Bonini J, Pommier A, Petit A, Molinari N, Vachier I, Taulan-Cadars M, Bourdin A. CCSP G38A polymorphism environment interactions regulate CCSP levels differentially in COPD. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2016 Oct 1;311(4):L696-L703. doi: 10.1152/ajplung.00280.2016.
  3. Pommier A, Varilh J, Bleuse S, Deletang K, Bergougnoux A, Bonini J, Brochiero E, Koenig M, Claustres M, Taulan-Cadars M. MiRNA repertoire in Cystic fibrosis ex-vivo models highlights miR-181a and miR- 101 that regulate WISP1 expression. J Pathol. 2020 Oct 23. doi: 10.1002.
  4. Bergougnoux A, Délétang K, Pommier A, Varilh J, Houriez F, Altieri JP, Koenig M, Férec C, Claustres M, Lalau G, Bienvenu T, Audrézet MP, Pagin A, Girodon E, Raynal C, Taulan-Cadars M. Functional characterization and phenotypic spectrum of three recurrent disease-causing deep intronic variants of the CFTR gene. J Cyst Fibros. 2019 Jul;18(4):468-475.
  5. Bonini J, Varilh J, Raynal C, Thèze C, Beyne E, Audrezet MP, Ferec C, Bienvenu T, Girodon E, Tuffery- Giraud S, Des Georges M, Claustres M, Taulan-Cadars M. Small-scale high-throughput sequencing-based identification of new therapeutic tools in cystic fibrosis. Genetics in Medicine. 2015 Jan 8.

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