Programme de recherche : Pathologies neuromusculaires et physiopathologie

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Génétique des titinopathies et autres myopathies

A. Perrin, M. Benkirane, A. Girardet, M-C Vincent, M. Koenig, M. Cossée

Les myopathies sont un ensemble de maladies phénotypiquement et génétiquement hétérogènes. Le séquençage haut débit (ou Next Generation Sequencing, NGS) a révolutionné la compréhension des mécanismes moléculaires de ces pathologies en permettant de séquencer, en un seul temps, l’ensemble des gènes d’intérêt. Nos travaux de recherche mettent à profit ces évolutions technologiques afin de participer à la compréhension des mécanismes moléculaires des myopathies, en particulier des titinopathies, d’identifier de nouvelles associations phénotype-génotype et de rechercher de nouveaux gènes de myopathies. Nos travaux sont en lien avec les équipes cliniques du Centre de Référence Maladies rares neuromusculaires AOC (Atlantique-Occitanie-Caraïbes) et la filière de santé maladies rares neuromusculaires Filnemus.

Identification de nouvelles associations phénotype-génotype et recherche de nouveaux gènes de myopathie

La mise en place de stratégies d’analyse par NGS ciblé sur un panel large de gènes de myopathies chez des patients atteints de myopathie non étiquetée a permis d’élargir le spectre mutationnel des gènes et de mettre en évidence de nouvelles associations phénotype-génotype (Zenagui et al. 2018 ; Yauy et al. 2018 ; Krahn et al. 2018 ; Géraud et al. 2020).

Un autre objectif est de rechercher de nouveaux gènes impliqués dans les myopathies en effectuant des approches de séquençage de l’exome entier (WES), ainsi que de génome entier (WGS) couplé au séquençage de l’ARN musculaire (RNASeq) chez des patients présentant des phénotypes bien caractérisés et sans étiologie génétique identifiée après analyses en NGS ciblé (Pergande et al. 2020).

Physiopathologie des titinopathies

Les titinopathies sont des myopathies héréditaires squelettiques et/ou cardiaques dues à l’altération de la titine, une protéine géante du sarcomère qui joue un rôle crucial dans le maintien de l’intégrité de la structure sarcomérique. L’émergence du NGS a permis, grâce à une analyse exhaustive des 363 exons du gène de la titine (TTN), de suggérer qu’elles sont une cause majeure de myopathies. Toutefois, les tableaux cliniques sont très variables au niveau de la localisation de l’atteinte musculaire et de l’âge d’apparition (d’anténatal à un âge adulte avancé) des atteintes musculaires. Le mode d’hérédité est également variable, dominant ou récessif, sans que les bases moléculaires de cette grande hétérogénéité soient clairement établies. Des études récentes des transcrits ont montré un pattern d’épissage complexe selon la localisation musculaire et la temporalité (foetal ou post-natal). Nos travaux reposent sur une stratégie d’analyse intégrée des données phénotypiques, génétiques et biochimiques du gène, des transcrits et de la protéine titine chez des patients myopathes suspects de titinopathie, afin de mettre en évidence de nouvelles associations phénotype-génotype, et de participer à l’effort international de compréhension des mécanismes moléculaires des modes de transmission et de la variabilité phénotypique des titinopathies (Perrin et al. 2020a;  Perrin et al. 2020b).

Ces travaux bénéficient d’un recrutement national grâce à la mise en place et la co-coordination par le Dr Cossée du consortium national titine de Filnemus.

Articles associés

Perrin A, Juntas Morales R, Rivier F, Cances C, Walther-Louvier U, Van Goethem C, Thèze C, Lacourt D, Pégeot H, Zenagui R, Uro-Coste E, Leboucq N, Malfatti E, Delaby C, Lehmann S, Rigau V, Koenig M, Cossée M. (2020a) The importance of an integrated genotype-phenotype strategy to unravel the molecular bases of titinopathies. Neuromuscul Disord 30:877-887.

Perrin A, Metay C, Villanova M, Carlier RY, Pegoraro E, Juntas Morales R, Stojkovic T, Isabelle Richard I, Richard P, Romero NB, Granzier H, Koenig M, Malfatti E, Cossée M. (2020b) A new congenital multicore titinopathy associated with fast myosin heavy chain deficiency. Ann Clin and Transl Neurol 7:846–854.

Géraud J; Dieterich K; Rendu J; Uro Coste E; Dobrzynski M; Marcorelle P; Ioos C; Romero NB; Baudou E; Brocard J; Coville AC; Fauré J; Koenig M; Juntas Morales R; Lacène E; Madelaine A; Marty I; Pegeot H; Theze C; Siegfried A; Cossee M*; Cances C* (*Co-derniers). (2020) Clinical phenotype and loss of the slow skeletal muscle troponin T in three new patients with recessive TNNT1 nemaline myopathy. J Med Genet, jmedgenet-2019-106714.

Pergande M, Motameny S, Özdemir Ö, Kreutzer M, Wang H, Daimagüler HS, Becker K, Karakaya M, Ehrhardt H, Elcioglu N, Ostojic S, Chao CM, Kawalia A, Duman Ö, Koy A, Hahn A, Reimann J, Schoner K, Schänzer A, Westhoff JH, Schwaibold EMC, Cossee M, Imbert-Bouteille M, von Pein H, Haliloglu G, Topaloglu H, Altmüller J, Nürnberg P, Thiele H, Heller R, Cirak S. (2020) The genomic and clinical landscape of fetal akinesia. Genet Med. 22:511-523.

Krahn M, Biancalana V, C, Cerino M, Perrin A, Michel-Calemard L, Nectoux J, Leturcq F, Bouchet-Séraphin C, Acquaviva-Bourdain Campana-Salort E, Molon E, Urtizberea JA, Audic F, Chabrol B, Pouget J, Froissart R, Melki J, Rendu J, Petit F, Metay C, Seta N, Sternberg D, Fauré J, Cossée M. (2018) A National French consensus on gene lists for the diagnosis of myopathies using next-generation sequencing. Eur J Hum Genet 27:349-352.

Yauy K, Baux D, Pegeot H, Van Goethem C, Mathieu C, Guignard T, Juntas Morales R, Lacourt D, Krahn M, Lektokari V, Bonne G, Tuffery-Giraud S, Koenig M, Cossée M. (2018) MoBiDiC Prioritization Algorithm, a Free, Accessible, and Efficient Pipeline for Single-Nucleotide Variant Annotation and Prioritization for Next-Generation Sequencing Routine Molecular Diagnosis. J Mol Diagn 20:465-473.

Zenagui R, Lacourt D, Pegeot H, Yauy K, Morales R, Theze C, Rivier F, Cances C, Sole G, Renard D, Walther-Louvier U, Ferrer-Monasterio X, Espil C, Arné-Bes MC, Cintas P, Uro-Coste E, Martin-Negrier ML, Rigau V, Bieth E, Goizet C, Claustres M, Koenig M, Cossée M. (2018) A Reliable Targeted Next-Generation Sequencing Strategy for Diagnosis of Myopathies and Muscular Dystrophies, Especially for the Giant Titin and Nebulin Genes. J Mol Diagn 20:533-549.

Collaborations

Gisèle Bonne, INSERM UMRS_974, Université de la Sorbonne Paris

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