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Stratégies thérapeutiques contre les dysfonctions cardio-métaboliques : vésicules extracellulaires

Le deuxième enjeu de notre équipe est d’aborder des stratégies thérapeutiques pour lutter contre les dysfonctionnements métaboliques en utilisant les propriétés des vésicules extracellulaires comme une nouvelle façon de délivrer des thérapies innovantes à des cellules cibles spécifiques. Un des objectifs sera la sélection de vésicules extracellulaires spécifiques pour évaluer leur potentiel thérapeutique et d’apporter les preuves de concept de leurs propriétés. Des nouveaux types de vésicules extracellulaires seront conçus pour sur-exprimer différents acteurs thérapeutiques (protéines, ARNm ou miARN) à partir des cellules productrices pertinentes. Un objectif sera d’évaluer le potentiel thérapeutique de ces vésicules extracellulaires dans des modèles précliniques.

Les vésicules de petite taille (sVE) en tant qu’approches innovantes en nanomédecine pour corriger l’obésité et ses complications cardio-métaboliques et psychotiques avec un ciblage spécifique de l’hypothalamus : Un consortium de 4 laboratoires européens, coordonné par R Andriantsitohaina et soutenu par ERANET, EURONANOMED participe à ce projet. Le réseau vise à développer une approche « nanobiomédecine » pour exploiter la biologie des sVE comme une approche innovante pour un ciblage spécifique des noyaux hypothalamiques modulant le bilan énergétique (brevet EP21382763). Nous visons à fournir de l’ADN dans des populations hypothalamiques « neuronales spécifiques » pour ouvrir une nouvelle voie dans le traitement pharmacologique des complications métaboliques. Nous avons déjà démontré l’importance de cette stratégie en utilisant des injections intraveineuses des sVE chargées en plasmide avec une dominante négatif (DN) de AMPKα1 sous promoteur SF1. L’administration de SF1-AMPKα1-DN sEV diminue de manière significative le poids chez les souris obèses. Cet effet n’était pas associé à des changements de prise alimentaire, mais impliquait l’activation du système nerveux sympathique et une augmentation de la thermogenèse du tissu adipeux brun. Maintenant, nous proposons d’étendre l’étude à d’autres cibles. Les objectifs suivants seront pris: (i) la validation des sVE modifiées par le promoteur SF1 à partir de cellules dendritiques immatures de souris in vitro et in vivo pour être délivrées spécifiquement dans les neurones hypothalamiques; (ii) la preuve de concept in vivo des effets des sVE induits par le SF1 sur le métabolisme énergétique et les fonctions cardiovasculaires dans les modèles d’obésité induits par des régimes riches en graisse ou par des médicaments antipsychotiques ; (iii) l’étude des voies moléculaires dans les neurones SF1 induisant les effets des sVE chargés en plasmides d’intérêt ; (iv) la production des sVE humains à partir de cellules dendritiques fraîchement dérivées de monocytes dans des conditions GMP pour les transférer vers la clinique. Ce programme établira une approche de nanobiomédecine innovante basée sur les sVE pour lutter contre les maladies liées à l’obésité. Le contrôle de la régulation centrale de l’obésité par cette approche engendrerait la définition de nouvelles stratégies pour surveiller l’efficacité de la thérapie avec des effets secondaires minimes. L’utilisation de ces sVE est le seul moyen de cibler une zone hypothalamique spécifique par une administration intraveineuse, ce qui les rend abordables pour une utilisation thérapeutique.

Financements

Les vésicules de petite taille (sVE) en tant que vecteurs de molécules avec une activité pharmacologique :

Les vésicules de grande taille (lVE) en tant qu’outils thérapeutiques pour la cardioprotection et la médecine régénératrice :

Nous développons depuis 15 ans une stratégie basée sur les effets vasculo- et cardioprotecteurs des lVE porteuses du morphogène Sonic Hedgehog que nous produisons par bio-ingénierie (brevet WO2014108549A1). Au niveau vasculaire, ces lVE sont capables d’induire l’angiogenèse in vitro et in vivo, inhibent l’apoptose endothéliale en modulant la production des espèces réactives d’oxygène et réduisent la pression artérielle dans un modèle d’hypertension via la production de monoxyde d’azote (NO) et la diminution du stress oxydant.

De plus, en collaboration avec l’équipe 1 de PhyMedExp, nous avons montré que les lVE porteuses de Sonic Hedgehog réduisent la taille d’infarctus et les arythmies résultant de la prévention d’anomalies de repolarisation ventriculaires dans un modèle d’ischémie-reperfusion chez le rat. Les mécanismes sont dus à la réduction d’intervalle QT de l’électrocardiogramme. Il a été montré l’implication de la voie NO/guanosine monophosphate cyclique menant au raccourcissement de cardiomyocytes ventriculaires et d’une diminution de la durée du potentiel d’action résultant de l’activation d’un courant de potassium de rectification qui possède des propriétés pharmacologiques et électrophysiologiques identiques au KATP. Nous avons démontré la preuve de concept du brevet dans un modèle porcin en collaboration avec l’Ecole Vétérinaire de Maison d’Alfort (Pr Bijan Ghaleh). En effet, ces lVE sont capables d’inhiber de 39% la taille d’infarctus chez le porc dans un modèle d’ischémie/reperfusion sévère.

Actuellement, nous évaluons la capacité de ces lVE à régénérer les cardiomyocytes à la suite d’un infarctus de myocarde. Les résultats attendus pourraient nous permettre de proposer les lVE porteuses de Sonic Hedgehog obtenues par bio-ingénierie comme une nouvelle approche thérapeutique, indépendante de la thérapie génique, capable de corriger les dysfonctions endothéliale et cardiaque lors de pathologies cardiovasculaires.

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